肿瘤干细胞的研究现状

    对肿瘤干细胞的研究首先需要说明两个问题:
   
    第一,在肿瘤细胞群体中是否可以识别是哪些细胞亚群产生新的肿瘤;
   
    第二,是任何细胞还是仅正常的组织干细胞才是癌症的起源细胞,如果正常组织干细胞是引起肿瘤干细胞转化产生的主要来源,那么癌症干细胞和正常组织干细胞就可能有许多相似的特性[ 3 ] ,这就涉及到肿瘤的起源问题。
   
    目前学术界对肿瘤的起源主要持三种观点:
   
    第一种观点即肿瘤干细胞学说,认为是正常干细胞发生基因突变或分化受阻形成TSC 进而引起肿瘤的发生。从基因病的观点来看,一个正常细胞成为转化细胞是个逐步积累的过程,致癌性突变至少需要经历4～7 次甚至更多次突变,这需要几年甚至几十年的时间,但普通分化细胞的寿命都很短,在发生多次突变之前已经凋亡。而干细胞具有无限增殖能力、寿命长、分裂慢, 是发生多次突变进而转化的最好选择。绝大多数肿瘤属于上皮性肿瘤的事实也可说明这一点,容易发生肿瘤的部位如血液、胃肠道、皮肤等正是组织细胞更新频繁的部位,这些部位的干细胞容易获得多次突变而发生致癌性转化。Rubio 等[ 4 ] 将脂肪组织分离的基质干细胞进行长期培养,未给予任何干预的情况下最终转化为肿瘤细胞,并在小鼠体内形成肿瘤,这一定程度上证明了干细胞来源观点的正确性。
   
    第二种观点认为肿瘤细胞来源于已分化或未分化的祖细胞(progenitor s) ,由于癌基因突变而获得自我更新的能力。几个研究组使用hMRP28 启动子通过转基因作用于定向祖细胞( commit tedprogenitors) ,可产生一个髓性白血病小鼠模型,这种白血病在某些方面与人类慢性髓单核细胞白血病相似,包括单核细胞增多症、脾肿大和中性粒细胞减少,这似乎说明了该观点的正确性。
   
    最后一种观点则认为肿瘤细胞是成熟细胞去分化的结果,Goumay等[ 5 ] 将大鼠成熟肝细胞标记,再给予致癌剂,数周后发现这些标记细胞表达了癌前期细胞的表面标记物,说明病灶是由成熟细胞去分化造成的。在胃癌及甲状腺癌的类似研究中亦有细胞去分化的实验证据[ 6 ,7 ] 。尽管后两种观点都可以得到一定研究结果的支持,但肿瘤干细胞学说正得到越来越多研究成果的支持,一些新的发现还可证明所谓的组织细胞的去分化其本质很可能是肿瘤干细胞生物学特性的外在体现。

    目前已证实有肿瘤干细胞的肿瘤主要有白血病、乳腺癌和脑瘤等部分实体瘤。
   
    早在1997 年Blair 等[ 8 ] 已有研究证明仅有小部分白血病细胞有持续的促集落形成能力。他们证实在急性髓细胞白血病(AML) 患者的样本中只有CD34 + CD38 - Th2yl - 标记的细胞具有长期增殖的能力,尽管该类细胞的数量只占细胞总数的0. 2 %左右,但它们却是唯一能在NOD/ SCID 鼠身上形成转移瘤的细胞。Bonnet [ 9 ] 等也通过一系列的移植实验证明了在AML 里只有一个小的白血病细胞亚群才能在小鼠体内启动白血病的发生, 它们表达如CD34 + /CD38 - 之类的干细胞标记,这些细胞被命名为SCID白血病起始细胞( SLIC) ,从而明确提出了白血病干细胞(leukemia stem cell s) 的概念。在对畸胎瘤进行临床观察和实验研究时首次发现了实体瘤干细胞的存在,人们当时发现小鼠的畸胎瘤细胞可以发育为一个正常的小鼠个体。AlHajj 等[ 10 ] 从人类乳腺癌组织中分离出表达CD44 +CD24 - / low ESA + L IN - 标记的干细胞样细胞,发现仅100 个此类细胞即可在小鼠体内成瘤,而其它表型的细胞无论多少都不会成瘤。经小鼠体内传代后该型细胞自我更新及成瘤能力不变,每代均可重新形成包含干细胞和非干细胞表型的异质性细胞群体。Singh 等[ 11 ] 证实在多种脑肿瘤如成神经管细胞瘤、低度分化的胶质瘤中存在脑肿瘤干细胞( braint umor stem cell , B TSC) , 这些B TSC 均表达CD133 分子(CD133 分子又称人AC133 抗原,广泛分布在血液干细胞、前体细胞和各种上皮细胞的突出上) ,并且在培养液中能转化成具有临床特征表型的类似于病人体内的肿瘤细胞。Hemmati 等[ 12 ] 通过基因表达分析发现儿童成神经管细胞瘤细胞和胶质瘤细胞及肿瘤来源的神经球细胞( neuroap heres)可表达如CD133 、Sox2 、musashi21 及磷酸丝氨酸磷酸脂酶等神经干细胞和其它干细胞的基因。Colins 等从人前列腺癌组织中游离出表型为CD44 +α2βhi1 CD133 + 的前列腺癌干细胞。这些细胞能够分化成多种细胞类型。表达雄激素受体和前列腺酸性磷酸酶的细胞产物. 表现出高度增殖潜能,在肿瘤组织中大约0 . 1 %的细胞表现出这种表型。Hilbe 和Florek 等[ 13214 ] 分别报道,在非小细胞肺癌内皮祖细胞和某些型别肾肿瘤细胞上均有CD133分子表达。随着肿瘤干细胞的不断深入研究,科学家们在其他肿瘤中也相继发现同样可能存在CSC ,如皮肤癌、恶性黑色素瘤及胰腺癌[ 15 ] 等,目前也有肠道干细胞和肠道肿瘤方面的研究及胃肠肿瘤干细胞方面的报道[ 16218 ] 。